CARDIOVASCULAIRE GENEESMIDDELEN

NITRATEN

Nitraten werken via veneuze dilatatie en verminderen van coronaire vasoconstrictie. 
Zij worden gebruikt bij angor pectoris en bij chronisch hartfalen voornamelijk met hoge 
linker ventrikel vullingdrukken. 
Nitraten verminderen de pijn bij angor maar uit geen enkele studie blijkt dat ze de incidentie 
van myocardinfarct of de mortaliteit zouden beÔnvloeden (Milton Packer (1)) 
Het gebruik van nitraten is beperkt door het optreden van tolerantie (Opie (2)). Het mechanisme 
van de tolerantie is complex. Het probleem van tolerantie kan alleen voorkomen worden door 
het gebruik van een nitraatvrij interval. 
Dit maakt het gebruik van nitraten bij onstabiele angor in monotherapie onmogelijk.
Bij inspanningsangor kan gebruik worden gemaakt van intermittente patchapplicatie (Parker 
et al (3)). 
Nitraten hebben maar een beperkte plaats in de behandeling van chronisch hartfalen (Milton 
Packer (1)). Er treedt tolerantie op, er is geen evidentie van een langdurige hemodynamische 
verbetering of van een verbetering van de inspanningstolerantie. Ook op mortaliteit is geen 
bewezen effect. 
Orale nitraten hebben geen plaats in de acute of chronische behandeling na acuut 
myocardinfarct
(ISIS 4 (4)). Intermittent gebruik van transdermale preparaten in combinatie 
met een ACE -inhibitor na een acuut myocardinfarct heeft wel een gunstig effect op de 
klinische harde eindpunten (mortaliteit) (GISSI-3 (5)).


Gezien deze beperking van de nitraten werden maar twee preparaten geselecteerd. 
Isosorbidedinitraat 5 mg werd geselecteerd als sublinguaal nitraat. De indicaties zijn een acute 
angoraanval, preventie van inspanningsangor en specifieke indicaties bij chronisch hartfalen 
namelijk nachtelijke dyspnoe en acuut linker ventrikel falen.
Er werd ook een nitroglycerine patch geselecteerd. De indicatie is intermittent symptomatisch 
gebruik bij inspanningsangor uiteraard in combinatie met andere orale anti-anginosa wegens 
het gevaar van nachtelijke rebound angor (Goodman en Gilman (6)). 



Literatuur

1. Milton Packer. Are nitrates effective in the treatment of chronic heart failure? 
Antagonist's viewpoint. Am. J. Cardiol. 1990; 66:458-461.
2. Opie LH. Drugs for the heart. Chapter 2. Fourth edition. Revised reprint. WB Saunders 
company Philadeplphia 1997.
3. Parker JO et al. Intermittant transdermal nitroglycerin therapy in angina pectoris. 
Clinically effective without tolerance or rebound. Minitran efficacy study group. 
Circulation 1995; 91(5):1368-74.
4. ISIS-4: A randomised factorial trial assessing early oral captopril, oral mononitrate and 
intravenous magnesium sulphate in 58050 patients with suspected acute myocardial 
infarction. Lancet 1995; 345:669-685.
5. GISSI-3: effects of lisinopril and transdermal glyceryl trinitrate singly and together on 6-
week mortality and ventricular function after myocardial infarction. Lancet 1994; 343: 
1115-22.
6. Goodman and Gilman's. The pharmacological basis of therapeutics. 9th edition. McGraw-
Hill companies 1996.
7. Clinical Evidence Issue 9 june 2003
8. La Revue Prescrire feb 2001 p.133









BETABLOKKERS

Betablokkers hebben een negatief inotroop, chronotroop en dromotroop effect.
Zij worden o.a. gebruikt bij angor pectoris, bij arteriŽle hypertensie, bij sommige 
aritmieŽn, bij bepaalde cardiomyopathieŽn en ook bij chronisch hartfalen (Opie (1)).

Bij patiŽnten met hypertensie hebben betablokkers een gunstig effect aangetoond op 
harde eindpunten. Er is evidentie voor een gunstig effect op preventie en mortaliteit door 
CVA en coronaire aantasting (Mulrow et al. (2)).
Bij patiŽnten met angor pectoris zijn er voldoende studies die een verbetering van de 
inspanningstolerantie aantonen en een vermindering van het aantal angoraanvallen (TIBET (3)).
Er is een bewezen effect van betablokkade bij silent ischemia (ASIST (4)).
Er is ook voldoende evidentie voor daling van de mortaliteit en de morbiditeit na een 
acuut myocardinfarct bij gebruik van betablokkers (Kennedy et al. (5); SAVE (6); Teo et al. (7); 
Aronow (8)).
Er zijn ook studies beschikbaar voor het gebruik van betablokkers bij chronisch 
hartfalen
. De betablokker wordt dan geassocieerd aan een maximale therapie reeds bestaande 
uit een ACE-inhibitor, een diureticum en eventueel digitalis (Doughty et al. (9) , CIBIS II, 
MERIT-HF, COPERNICUS, COMET)

Betablokkers worden nog altijd te weinig gebruikt wegens vermoeden van slechte 
tolerantie (Soumerai et al. (10)). Ook bij bejaarden zijn betablokkers nuttig (Park et al. (11)).

Er werden drie betablokkers geselecteerd.
Atenolol werd gekozen als voorkeurspreparaat voor zijn eenvoudig farmacokinetisch profiel. 
Het is wateroplosbaar en het heeft geen hepatische metabolisatie. Er is een uitgebreide 
literatuur beschikbaar (SHEP (16); STOP (17); MRC (18); ASIST (4)).
Carvedilol werd weerhouden voor zijn gecombineerde alfa en betalytisch effect. Belangrijk 
hier is de literatuur waaruit het gunstige gebruik van carvedilol bij chronisch hartfalen blijkt.
(Bristow et al. (19); Packer et al. (20); Colucci et al. (21)). 
Propranolol wordt geselecteerd voor zijn alternatieve indicaties. Deze zijn onder andere 
preventie van gastrointestinale bloeding bij cirrose, frontaal syndroom, essentiŽle tremor ( 
Bernard et al. (15))., migraine en hyperthyreoÔdie. Het is het best bestudeerde product (Hansteen 
et al. (12) ,BHAT (13); Aronow et al. (14)). 






Literatuur

1. Opie LH. Drugs for the heart. Chapter 1. Fourth edition. Revised reprint. WB Saunders 
company Philadeplphia 1997.
2. Mulrow et al., Antihypertensive drug therapy in the elderly. 1 December 1997.The 
Cochrane library 1998 Issue 3.
3. The total ischemic burden European trial (TIBET). European Heart Journal 1996; 17:96-
103.
4. The atenolol silent ischemia study. (ASIST) Circulation 1994; 90: 762-8.
5. Kennedy et al., Beta-blocker therapy in the cardiac arrhythmia suppression trial. 
Am.J.Cardio 1994; 74: 674-80.
6. Additive beneficial effects of beta-blockers to angiotensin-converting enzyme inhibitors in 
the survival and ventricular enlargement (SAVE) study. J.Am.Coll.Cardiol.1997;29:229-
36.
7. Teo et al., Effects of prophylactic ant arrhythmic drug therapy in acute myocardial 
infarction. JAMA 1993; 270: 1589-95.
8. Aronow et al. Management of older persons after myocardial infarction. JAGS 1998; 
46:1459-1468.
9. Doughty et al., Effects of beta-blocker therapy on mortality in patients with heart failure: a 
systematic overview of randomized controlled trials. European heart journal 1997; 18: 560-
565.
10. Soumerai et al. Effect of local medical opinion leaders on quality of care for acute 
myocardial infarction: a randomized controlled trial. JAMA 1998; 279: 1358-63.
11. Park et al. Utility of beta-blockade treatment for older post infarction patients. JAGS 
1995; 43: 751-5.
12. Hansteen et al. Beta blockade after myocardial infarction: the Norwegian propranolol 
study in high-risk patients. Circulation 1983; 67: 157-60.
13. Beta-blocker heart attack trial (BHAT) research group. A randomized trial of propranolol 
in patients with acute myocardial infarction. JAMA 1982; 247: 1707-14.
14. Aronow et al. Effect of propranolol versus no propranolol on total mortality plus nonfatal 
myocardial infarction in older patients with prior myocardial infarction, congestive heart 
failure, and left ventricular ejection fraction > or = 40% treated with diuretics plus 
angiotensin-converting enzyme inhibitors. Am.J.Cardiol. 1997; 80: 207-9. 
15. Bernard et al., Propanolol and sclerotherapy in the prevention of gastrointestinal 
rebleeding in patients with cirrhosis: a meta-analysis. Journal of hepatology 1997; 26: 312-
324.
16. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated 
systolic hypertension. Final results of the systolic hypertension in the elderly program 
(SHEP). JAMA 1991; 265: 3255-64.
17. Morbidity and mortality in the Swedisch trial in old patients with hypertension (STOP). 
Lancet 1991;338: 1281-5. 
18. Medical research council trial of treatment of hypertension in older adults: principal results 
(MRC). BMJ 1992;304: 405-12. 
19. Bristow et al., Carvedilol produces dose-related improvements in left ventricular function 
and survival in subjects with chronic heart failure. Circulation 1996;94: 2807-16.
20. Packer et al., Double blind, placebo-controlled study of the effects of carvedilol in patients 
with moderate to severe heart failure. The PRECISE trial. Circulation 1996;94: 2793-9.
21. Colucci et al., Carvedilol inhibits clinical progression in patients with mild symptoms of 
heart failure. Circulation 1996;94: 2800-6.
22. Brophy JM, Joseph L, Rouleau JL. Ŗ-blockers in congestive heart failure: a Bayesian meta-
analysis. Ann Intern Med 2001;134:550Ė560. Search date 2000; primary sources Medline, 
Cochrane Library, Web of Science, and hand searches of reference lists from relevant 
articles. [PubMed] 
23. Whorlow SL, Krum H. Meta-analysis of effect of Ŗ-blocker therapy on mortality in 
patients with New York Heart Association class IV chronic congestive heart failure. Am J 
Cardiol 2000;86:886Ė889. Search date not stated; primary sources Medline and hand 
searches of reference lists from relevant reviews. [PubMed] 
24. Packer M, Coats A, Fowler MB. Effect of carvedilol on survival in severe chronic heart 
failure. Engl J Med 2001;344:1651Ė1658. 
25. The Beta-Blocker Evaluation of Survival Trial Investigators. A trial of the Ŗ-blocker 
bucindolol in patients with advanced chronic heart failure. N Engl J Med 2001;344:1659Ė
1667. [PubMed] 
26. The CAPRICORN Investigators. Effect of carvedilol on outcome after myocardial 
infarction in patients with left ventricular dysfunction: the CAPRICORN randomized trial. 
Lancet 2001;357:1385Ė1390. [PubMed] 
27. Metra M, Giubbini R, Nodari S, et al. Differential effects of Ŗ-blockers in patients with 
heart failure: a prospective, randomized, double-blind comparison of the long-term effects 
of metoprolol versus carvedilol. Circulation 2000;102:546Ė551. [PubMed]
28. Clinical evidence issue 9 june 2003
29. La Revue Prescrire 


ANGIOTENSINE CONVERTING ENZYM INHIBITOREN


ACE-inhibitoren werken via een inhibitie van de vorming van het angiotensine II en een 
toename van het bradykinine. 
ACEI spelen een belangrijke rol in de behandeling van cardiovasculaire aandoeningen.
Zij worden gebruikt bij arteriŽle hypertensie, bij chronisch hartfalen, post acuut 
myocardinfarct
en bij diabetische nefropathie.

Lisinopril werd geselecteerd als langwerkende ACEI. (Langtry et al.(18); EUCLID(19); GISSI 
3 (10)).


Literatuur:

1. Effects of the angiotensin converting enzyme inhibitor enalapril on the long-term 
progression of left ventricular dilatation in patients with asymptomatic systolic 
dysfunction. SOLVD Circulation 1993; 88: 2277-83.
2. Effect of the calcium antagonist felodipine as supplementary vasodilator therapy in 
patients with chronic heart failure treated with enalapril: V-HeFT III Circulation 
1997;96: 856-63.
3. Effects of captopril on ischemic events after myocardial infarction. Results of the survival 
and ventricular enlargement trial. SAVE investigators. Circulation 1994; 90: 1731-8.
4. Effect of angiotensin converting enzyme inhibition after acute myocardial infarction in 
patients with arterial hypertension. TRACE study group. J. Hypertension 1997; 15: 793-8.
5. Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction 
with clinical evidence of heart failure. The acute infarction ramipril efficacies (AIRE) 
study investigators. Lancet 1993; 342: 821-8.
6. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure: results of the 
cooperative north Scandinavian enalapril survival study (CONSENSUS). Am. J. Cardiol. 
1988; 62: 60A-66A.
7. Garg et al. Overview of randomized trials of angiotensin-converting enzyme inhibitors on 
mortality and morbidity in patients with heart failure. JAMA 1995; 273: 1450-1456.
8. Opie LH. Drugs for the heart. Chapter 5. Fourth edition. Revised reprint. WB Saunders 
company Philadeplphia 1997.
9. ISIS-4: A randomised factorial trial assessing early oral captopril, oral mononitrate and 
intravenous magnesium sulphate in 58050 patients with suspected acute myocardial 
infarction. Lancet 1995; 345:669-685.
10. GISSI-3: effects of lisinopril and transdermal glyceryl trinitrate singly and together on 6-
week mortality and ventricular function after myocardial infarction. Lancet 1994; 343: 
1115-22.
11. Chinese cardiac study-I (CCS-I): Effects of captopril on the early mortality and 
complications in 14 962 patients with acute myocardial infarction. A multicenter, large 
scale, randomised, double blind, placebo-controlled clinical trial. Chinese journal of 
cardiology. 1997; 25: 245-251.
12. Effects of the early administration of zofenofril on onset and progression of congestive 
heart failure in patients with anterior wall acute myocardial infarction. The SMILE study 
investigators. Am. J. Cardiol. 1996; 78: 317-22.
13. Cardiovascular death and ventricular remodelling two years after myocardial infarction: 
baseline predictors and impact of long-term use of captopril: information from the survival 
and ventricular enlargement (SAVE) trial. Circulation 1997; 96: 3294-9.
14. The captopril prevention project (CAPPP) in hypertension. Baseline data and current 
status. Blood press 1997; 6: 365-7.
15. Schmieder et al. Reversal of left ventricular hypertrophy in essential hypertension: a meta-
analysis of randomized double-blind studies. JAMA 1996; 275: 1507-1513.
16. Lovell Are angiotensin converting enzyme inhibitors useful for normotensive diabetic 
patients with microalbuminuria. 25 September 1997. The Cochrane Library 1998 Issue 4.
17. Lewis at al. The effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition on diabetic 
nephropathies. NEJM 1993; 329: 1456-1462.
18. Langtry et al. Lisinopril. A review of its pharmacology and clinical efficacy in elderly 
patients. Drugs and aging. 1997; 10: 131-66.
19. Randomised placebo-controlled trial of lisinopril in normotensive patients with insulin-
dependent diabetes and normoalbuminuria or microalbuminuria. The EUCLID study 
group. Lancet 1997; 349: 1787-92.
20. The Heart Outcome Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of an angiotensin-
converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N 
Engl J Med 2000;342:145Ė153.




ANGIOTENSINE II ANTAGONISTEN 

Een meta-analyse1 toonde voor AT-II antagonisten een niet significante daling van mortaliteit 
en ziekenhuisopname bij hartfalen klasse II-IV aan t.o.v. placebo. T.o.v. ACEI was er geen 
significant verschil. Toevoegen van AT-II antagonisten aan een ACEI verminderde wel het 
aantal ziekenhuisopnames, alsook de cardiovasculaire mortaliteit (CHARM studies (3, 4, 5)) maar 
niet de totale mortaliteit. Hieruit blijkt dat sartanen bij de behandeling van hartfalen geen 
eerste lijnskeuze zijn.

Uit klinische studies blijken angiotensine II receptor blokkers wel duidelijk een 
bloeddrukverlagend effect te hebben. Op harde eindpunten hebben ze echter nog altijd niets 
bewezen behalve in de LIFE-studie (2) , die zich echter beperkt tot een minderheid van 
hypertensiepatiŽnten, nml de 15% die op EKG tekenen van linker ventrikelhypertrofie 
vertonen.
De '2003 European Society of HypertensionĖEuropean Society of Cardiology guidelines for 
the management of arterial Hypertension' geven voor AT-II antagonisten als mogelijke 
voorkeursindicaties bij hypertensiebehandeling: type II diabetes nefropathie, diabetes 
microalbuminurie, proteÔnurie, linker ventrikel hypertrofie en 'hoesten op ACEI'. Vaak 
worden, op 'hoesten op ACEI' na, deze aandoeningen slechts behandeld na specialistisch 
advies. Ook bij hoesten op ACEI meent de werkgroep dat eerst diuretica, betablokkers en 
calciumantagonisten de voorkeur moeten krijgen alvorens naar een sartaan over te stappen.
Geen enkele studie toont hun superioriteit aan t.o.v. ACEI. Daarenboven is er geen enkele 
studie die het mogelijk maakt een keuze te maken tussen de verschillende sartanen.

Om die redenen beslist de werkgroep (nog steeds) geen angiotensine II antagonist te kiezen.

Literatuur:

1. Jong P, Demers C, McKelvie RS, et al. Angiotensin receptor blockers in heart failure: 
meta-analysis of randomized controlled trials. J Am Coll Cardiol 2002;39:463Ė470.
2. DahlŲf B, Devereux RB, Kjeldsen SE, et al, for the LIFE study group. Cardiovascular 
morbidity and mortality in the Losartan Intervention for Endpoint reduction in 
hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002;359:995Ė
1003.
3. Hermann F, Ruschitzka FT, Schiffrin EL. CHARM-Preserved Trial(). Curr Hypertens 
Rep. 2004 Feb;6(1):48-50.
4. Hermann F, Ruschitzka FT, Schiffrin EL. CHARM-Added Trial().Curr Hypertens Rep. 
2004 Feb;6(1):47.
5. Hermann F, Ruschitzka FT, Schiffrin EL. CHARM-Alternative Trial(). Curr Hypertens 
Rep. 2004 Feb;6(1):47.
6. 2003 European Society of HypertensionĖEuropean Society of Cardiology guidelines for 
the management of arterial Hypertension
7. Clinical Evidence, december 2003 Issue 10





CALCIUMANTAGONISTEN


De calciumblokkers werken door vasodilatatie en vermindering van de perifeer vasculaire 
weerstand.
De calciumblokkers worden wijd verspreid gebruikt in de behandeling van cardiovasculaire 
aandoeningen; nochtans is er veel discussie over hun gebruik.

Er zijn voldoende uitgebreide klinische studies die het onmiddellijke effect aantonen bij 
angor pectoris en arteriŽle hypertensie (APSIS (1)). 

Een meta-analyse toont echter een toegenomen mortaliteit bij gebruik van kortwerkende 
dihydropyridine calciumblokkers bij coronair lijden ( Furberg et al. (2)).

Ook voor het gebruik van calciumblokkers na een acuut myocardinfarct is er geen evidentie. 
Er is een mogelijke toename van de mortaliteit vooral met de dihydropyridine 
calciumblokkers (Teo et al.(3)). Clinical Evidence vond dat noch dihydropyridines noch 
verapamil in vergelijking met placebo de mortaliteit verminderde. Uit ťťn RCT blijkt dat 
nifedipine, bij personen met linker ventrikel disfunctie, in de eerste dagen na een acuut 
myocard infarct de mortaliteit kon doen toenemen in vergelijking met placebo. 

Er is ťťn grootschalige studie die een daling toont van cerebrovasculaire mortaliteit bij 
behandeling van een geÔsoleerde systolische hypertensie (Syst-Eur (4)). Een andere studie 
toont een daling van cerebrovasculaire en cardiovasculaire mortaliteit aan (Insight (16)). Er is 
een uitgebreide studie met bijna 19.000 patiŽnten (HOT (5)) waar 78% behandeld worden met 
een langwerkende dihydropyridine calciumblokker en 41% met ACE-inhibitor. Er is echter 
geen placebogroep en er werd geen analyse uitgevoerd van de daling van cardiovasculaire 
events per geneesmiddel.

Chronisch hartfalen met verminderde systolische linker ventrikel functie is geen indicatie 
voor het gebruik van calciumblokkers (V-HeFT (6); Goodman and Gilman's (7); Goldstein (8)).

Diltiazem wordt geselecteerd binnen de groep van de niet-dihydropyridine calciumblokkers. 
Er zijn verschillende studies die zijn effect documenteren in geval van supraventriculaire 
tachycardie, angor pectoris, post acuut myocardinfarct zonder hartfalen en arteriŽle 
hypertensie
(Held et al. (9); ASIS (11); NORDIL (17)).
Angor pectoris is een indicatie indien, ondanks optimale therapie met betablokkers en/of 
nitraten, toch nog angor optreedt. 

Dihydropyridines hebben enkel een plaats in de behandeling van hypertensie, indien 
diuretica, betablokkers en/of ACEI tegenaangewezen zijn, neveneffecten of onvoldoende 
effect hebben. Amlodipine heeft in de ALLHAT (18) studie bewezen veilig gebruikt te kunnen 
worden bij patiŽnten met hypertensie en decompensatie. Langwerkend nitrendipine en 
nifedipine met vertraagde vrijstelling kunnen de studies met de beste resultaten voorleggen en 
hebben mortaliteitsdaling bewezen bij ouderen (INSIGHT (16) en SYST-EUR (4)). 
Omwille van het aangetoonde effect ťn op cardiovasculaire ťn op cerebrovasculaire 
complicaties en omwille van de prijs kiest de werkgroep voor Adalat oros.

Literatuur:

1. Effects of metoprolol versus verapamil in patients with stable angina pectoris. The angina 
prognosis study in Stockholm (APSIS) Eur. Heart J. 1996; 17:76-81.
2. Furberg et al. Nifedipine: dose-related increase in mortality in patients with coronary heart 
disease. Circulation 1995; 92:1326-1331.
3. Teo et al., Effects of prophylactic antiarrhythmic drug therapy in acute myocardial 
infarction. JAMA 1993; 270: 1589-95.
4. Randomised double blind comparison of placebo and active treatment for older patients 
with isolated systolic hypertension. The systolic hypertension in Europe (Syst-Eur). 
Lancet 1997; 350: 757-64.
5. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin with hypertension: 
principal results of the hypertension optimal treatment (HOT) randomised trial. Lancet 
1998; 351: 1755-62.
6. Effect of the calcium antagonist felodipine as supplementary vasodilator therapy in 
patients with chronic heart failure treated with enalapril: V-HeFT III Circulation 
1997;96: 856-63.
7. Goodman and Gilman's. The pharmacological basis of therapeutics. 9th edition. McGraw-
Hill companies 1996.
8. Goldstein et al. Diltiazem increases late-onset congestive heart failure in post infarction 
patients with early reduction in ejection fraction. Circulation 1991; 83:52-60.
9. Held et al. Calcium antagonists in the treatment of ischemic heart disease: myocardial 
infarction. Coronary artery disease 1994; 5: 21-26.
10. Clinical results of the verapamil in hypertension and atherosclerosis study: VHAS Journal 
of hypertension 1997; 15: 1337-1344.
11. Stone et al. Comparison of propranolol, diltiazem and nifedipine in the treatment of 
ambulatory ischemia in patients with stable angina. Differential effects on ambulatory 
ischemia, exercise performance and anginal symptoms. The ASIS study group. 
Circulation 1990; 82: 1962-72.
12. Secondary prevention with verapamil after myocardial infarction. The Danish study group 
on verapamil in myocardial infarction DAVIT-II. Am. J. Cardiol. 1990; 21:331-401.
13. Setaro et al. Usefulness of verapamil for congestive heart failure associated with abnormal 
left ventricular diastolic filling and normal left ventricular systolic performance. Am. J. 
Cardiol. 1990; 66: 981-6.
14. Aronow . Management of older persons after myocardial infarction. JAGS 1998; 46:1459-
1468.
15. Aronow. Treatment of congestive heart failure in older persons. JAGS 1997; 45:1252-
1258.
16. Outcomes With Nifedipine GITS or Co-Amilozide in Hypertensive Diabetics and 
Nondiabetics in Intervention as a Goal in Hypertension (INSIGHT). Hypertension. 2003 
Mar;41(3):431-6. Epub 2003 Feb 17.
17. Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and beta-
blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Nordic Diltiazem 
(NORDIL) study. Lancet. 2000 Jul 29;356(9227):359-65.
18. ALLHAT Collaborative Research Group. Major cardiovascular events in hypertensive 
patients randomised to doxazosin vs chlorthalidone: the antihypertensive and lipid-
lowering treatment to prevent heart attack trial (ALLHAT). JAMA 2000;283:1967Ė1975

DIURETICA

Er zijn drie grote groepen diuretica. Dit zijn de thiaziden, de lisdiuretica en de kaliumsparende 
diuretica. Elk type diureticum werkt in op een andere plaats van het nefron, vandaar het 
belang van de sequentiŽle nefronblokkade.

Diuretica zijn krachtige geneesmiddelen en hebben een belangrijk metabool 
bijwerkingprofiel. 
Thiaziden zijn ťťn van de best geteste geneesmiddelen voor de behandeling van arteriŽle 
hypertensie (Mulrow et al.(1-2); MRC (3)). Vaak wordt een te hoge dosis gebruikt. Een dosis 
van 12.5 mg hydrochlorothiazide of chloorthalidone is vaak voldoende (SHEP (4)) en heeft 
een veel gunstiger bijwerkingprofiel.

Het nadeel van de combinatiepreparaten van diuretica is de veel te hoge dosis thiazide.

Diuretica zijn aangewezen bij volume-overbelasting (NYHA II, III, IV), en te staken bij 
stabiel asymptomatisch hartfalen (NYHA I).

Als thiazidediureticum werd chloorthalidone 50 mg geselecteerd, te gebruiken in een dosis 
van 12.5 tot 25 mg. Er is een zeer gunstige outcome studie bij bejaarden (SHEP (4)).

Als lisdiureticum werd furosemide geselecteerd. Het is een goed gekend en bestudeerd 
diureticum (Opie (7)).

Spironolacton werd geselecteerd als kaliumsparend diureticum. Het is binnen zijn klasse het 
diureticum met de sterkste werking (Opie (7)). Zijn gebruik is evenwel beperkt. Er is evidentie 
voor het nut van associatie van een lage dosis spironolacton (25 mg) aan een bestaande 
behandeling met een ACEI bij patiŽnten met hartfalen (RALES (8)).




Literatuur:

1. Mulrow et al., Antihypertensive drug therapy in the elderly. 1 December 1997.The 
Cochrane library 1998 Issue 3.
2. Mulrow et al. Hypertension in the elderly: Implications and generalizability of 
randomized trials. JAMA 1994;272: 1932-1938.
3. Medical research council trial of treatment of hypertension in older adults: principal results 
(MRC). BMJ 1992;304: 405-12.
4. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated 
systolic hypertension. Final results of the systolic hypertension in the elderly program 
(SHEP). JAMA 1991; 265: 3255-64.
5. Aronow. Treatment of congestive heart failure in older persons. JAGS 1997; 45:1252-
1258.
6. Potter. Heart failure: Evaluation and treatment of patient's with left ventricular systolic 
dysfunction. JAGS 1998; 46:525-529.
7. Opie LH. Drugs for the heart. Chapter 4. Fourth edition. Revised reprint. WB Saunders 
company Philadeplphia 1997.
8. Effectiveness of spironolactone added to an angiotensin-converting enzyme inhibitor and 
a loop diuretic for severe chronic congestive heart failure ( the randomised aldactone 
evaluation study: RALES) Am.J.Cardiol. 1996;78:902-7.


DIGITALIS

De werking van digitalis bestaat uit een combinatie van een inotroop effect en een 
bradycardiserend effect. Het is een licht inotropicum. Het vertraagt het ventriculaire ritme, 
vooral bij een atriale fibrillatie en veroorzaakt daardoor een betere ventriculaire vulling.
Digitalis zorgt ook voor een orthosympathische inhibitie bij chronisch hartfalen.

Digitalis heeft een nauwe therapeutisch-toxische marge, vooral bij bejaarden.
Er is een leeftijdsgebonden daling van de nierfunctie. (minder spiermassa en daardoor een 
lager distributievolume). Bejaarden nemen bovendien meestal verschillende geneesmiddelen 
waardoor zij frequenter medicamenteuze interacties vertonen. Zij vertonen ook vaker 
geassocieerde pathologieŽn die de serumspiegels kunnen beÔnvloeden (Opie (1); Aronow (2)).

De belangrijkste indicaties voor het gebruik van digitalis zijn 

In een megatrial wordt digitalis vergeleken met placebo en dit bij patiŽnten met ernstig 
chronisch hartfalen al behandeld met een ACEI en diuretica. Digitalis had geen beter effect 
op mortaliteit dan placebo. Er waren in de groep, behandeld met digitalis, wel minder 
hospitalisaties en er waren minder patiŽnten met een toename van hun chronisch hartfalen 
(Digitalis investigation group (4)).

Als preparaat werd digoxine geselecteerd wegens zijn voorspelbaar renaal metabolisme.


Literatuur:

1. Opie LH. Drugs for the heart. Chapter 6. Fourth edition. Revised reprint. WB Saunders 
company Philadeplphia 1997.
2. Aronow. Treatment of congestive heart failure in older persons. JAGS 1997; 45:1252-
1258.
3. Potter. Heart failure: Evaluation and treatment of patient's with left ventricular systolic 
dysfunction. JAGS 1998; 46:525-529.
4. The effect of digoxin on mortality and morbidity in patients with heart failure. The digitalis 
investigation group. N.Engl.J.Med. 1997; 336:525-33.


ANTITHROMBOTISCHE GENEESMIDDELEN

Binnen de groep van de antithrombotische geneesmiddelen heeft men de antiaggregantia en 
de anticoagulantia.
Acetylsalicylzuur is de belangrijkste vertegenwoordiger van de antiaggregerende
geneesmiddelen. Acetylsalicylzuur remt de plaatjesaggregatie door inhibitie van het cyclo-
oxygenase. 
Een meta-analyse op 140.000 patiŽnten in 300 studies biedt voldoende evidentie voor het 
gebruik van aspirine in de profylaxe (Antiplatelet trialists collaboration(1-2)).
Acetylsalicylzuur is de eerste keuze 

Er is onvoldoende evidentie voor de primaire preventie zeker bij patiŽnten met een laag risico 
op occlusieve vasculaire events.

Tot de groep van de anticoagulantia behoren de orale anticoagulantia en de laag moleculair 
gewicht heparines
.

De orale anticoagulantia werken via inactivatie van het vitamine K met verminderde synthese 
van de vitamine K-afhankelijke factoren.
Ze zijn aangewezen 


Een uitgebreide trial post acuut myocardinfarct toont geen verschil in mortaliteit tussen een 
behandeling met 160 mg acetylsalicylzuur of een combinatie van 80 mg acetylsalicylzuur en 
warfarine. Enkel in de groep behandeld met 160 mg acetylsalicylzuur was er ook een lagere 
incidentie van CVA (CARS (8)).

De laag moleculair gewicht heparines werken via binding en inhibitie van stollingsfactor Xa. 
Het grote voordeel van deze groep is dat ze subcutaan worden toegediend en dat er geen 
labanalyses noodzakelijk zijn in de follow-up. Ze blijven echter vrij duur.
Laag moleculair gewicht heparines zijn even effectief als standaard heparine ter preventie van 
thromboembolische processen postoperatief en na CVA (Koch et al. (9); IST (3); Goodman and 
Gilman's (10)).
Zij kunnen veilig gebruikt worden als standaard therapie bij diep veneuze trombose. Bij 
longembolie zijn zij mogelijks ook bruikbaar maar er wordt best gewacht op bijkomende 
studies (Van Den Belt et al. (11)).

Als acetylsalicylzuur werd Dispril weerhouden een oplosbaar, niet-enterisch omhuld 
preparaat. Er is geen evidentie dat een enterisch omhuld preparaat minder gastro-intestinale 
bijwerkingen veroorzaakt (Kelly(12)).
De andere antiaggregerende geneesmiddelen ticlopidine, clopidogrel en dipyridamol worden 
niet geselecteerd.
Ticlopidine heeft als indicatie coronaire en perifere angioplastie en vertoont hematologische 
toxiciteit: beenmergdepressie met vooral neutropenie en trombocytopenie.
Clopidogrel is enkel aangewezen in secundaire preventie van thrombo-embolische 
aandoeningen bij patiŽnten bij wie acetylsalicylzuur gecontra-indiceerd is of niet verdragen 
wordt.
Dipyridamole wordt enkel nog voorgesteld als secundaire preventie post arteriŽle bypass 
heelkunde bij intolerantie voor aspirine.

Als oraal anticoagulans werd warfarine geselecteerd wegens zijn middellange werkingsduur. 
Het is ook het best bestudeerde preparaat (Goodman and Gilman's (10)).
Wij stellen echter voor om goed geregelde patiŽnten niet van preparaat te veranderen.
Nadroparine werd geselecteerd als laag moleculair gewicht heparine. Er is geen klinische 
evidentie om een bepaald product te verkiezen. Er zijn farmacologische verschillen tussen de 
verschillende preparaten maar geen evidentie van klinische superioriteit. Er zijn bijna geen 
vergelijkende studies tussen de verschillende preparaten. De keuze is gebaseerd op andere 
criteria nl. de prijs en de bruikbaarheid van het preparaat.

Literatuur:

1. Antiplatelet trialists' collaboration. Collaborative overview of randomised trials of 
antiplatelet therapy: I: Prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged 
antiplatelet therapy in various groups of patients. B.M.J. 1994; 308:81-106.
2. Antiplatelet trialists' collaboration. Collaborative overview of randomised trials of 
antiplatelet therapy: II: Maintenance of vascular gragt or arterial patency by antiplatelet 
therapy. B.M.J. 1994; 308:159-68.
3. The international stroke trial (IST): a randomised trial of aspirin, subcutaneous heparin, 
both, or neither among 19.435 patients with acute ischemic stroke. Lancet 1997; 349: 
1569-81.
4. CAST: randomised placebo-controlled trial of early aspirin use in 20.000 patients with 
acute ischemic stroke. Lancet 1997; 349:1641-49.
5. Aronow . Management of older persons after myocardial infarction. JAGS 1998; 46:1459-
1468.
6. Aronow. Treatment of congestive heart failure in older persons. JAGS 1997; 45:1252-
1258.
7. Potter. Heart failure: Evaluation and treatment of patient's with left ventricular systolic 
dysfunction. JAGS 1998; 46:525-529.
8. Randomised double-blind trial of fixed low-dose warfarin with aspirin after myocardial 
infarction. Coumadin Aspirin reinfarction study (CARS) investigators. Lancet 1997; 
350:389-96.
9. Koch et al. Low molecular weight heparin and unfractionated heparin in thrombosis 
prophylaxis after major surgical intervention-update of previous meta-analyses. B.J.Surg. 
1997; 84:750-759.
10. Goodman and Gilman's. The pharmacological basis of therapeutics. 9th edition. 
McGraw-Hill companies 1996.
11. Van Den Belt et al. Fixed dose subcutaneous low molecular weight heparins versus 
adjusted dose unfractionated heparin for venous thromboembolism. The Cochrane library 
1998 Issue 3.
12. Risk of aspirin-associated major upper-gastrointestinal bleeding with enteric-coated or 
buffered product. Kelly et al. Lancet 1996; 348:1413-16.